Art. 130 Directiva 2001/83/CE - Medicamentele de Uz Uman — Directiva privind reglementarea medicamentelor în Comunitatea Europeană

Prezenta directivă se adresează statelor membre.

Adoptată la Bruxelles, 6 noiembrie 2001.

Pentru Parlamentul European

Președintele

N. Fontaine

Pentru Consiliu

Președintele

D. Reynders

[1] JO C 368, 20.12.1999, p. 3.

[2] Avizul Parlamentului European din 3 iulie 2001 (nepublicat încă în Jurnalul Oficial) și Decizia Consiliului din 27 septembrie 2001.

[3] JO 22, 9.2.1965, p. 369/65, directivă astfel cum a fost modificată ultima dată prin Directiva 93/39/CEE (JO L 214, 24.8.1993, p. 22).

[4] JO L 147, 9.6.1975, p. 1, directivă astfel cum a fost modificată ultima dată prin Directiva 1999/83/CE a Comisiei (JO L 243, 15.9.1999, p. 9).

[5] JO L 147, 9.6.1975, p. 13, directivă astfel cum a fost modificată ultima dată prin Directiva 2000/38/CE a Comisiei (JO L 139, 10.6.2000, p. 28).

[6] JO L 142, 25.5.1989, p. 14.

[7] JO L 142, 25.5.1989, p. 16.

[8] JO L 181, 28.6.1989, p. 44.

[9] JO L 113, 30.4.1992, p. 1.

[10] JO L 113, 30.4.1992, p. 5.

[11] JO L 113, 30.4.1992, p. 8.

[12] JO L 113, 30.4.1992, p. 13.

[13] JO L 297, 13.10.1992, p. 8.

[14] JO L 214, 24.8.1993, p. 1, regulament astfel cum a fost modificat ultima dată prin Regulamentul (CE) nr. 649/98 al Comisiei (JO L 88, 24.3.1998, p. 7).

[15] JO L 265, 5.10.1984, p. 1, directivă abrogată, începând de la 13 mai 2000, de Directiva 97/43/Euratom (JO L 180, 9.7.1997, p. 22).

[16] JO L 246, 17.9.1980, p. 1, directivă modificată de Directiva 84/467/Euratom (JO L 265, 5.10.1984, p. 4), abrogată începând de la 13 mai 2000 de Directiva 96/29/Euratom (JO L 314, 4.12.1996, p. 20).

[17] JO L 250, 19.9.1984, p. 17, directivă astfel cum a fost modificată prin Directiva 97/55/CE (JO L 290, 23.10.1997, p. 18).

[18] JO L 298, 17.10.1989, p. 23, directivă astfel cum a fost modificată prin Directiva 97/36/CE (JO L 202, 30.7.1997, p. 60).

[19] JO L 184, 17.7.1999, p. 23.

[20] JO L 207, 30.7.1986, p. 1.

[21] JO L 15, 17.1.1987, p. 38, directivă abrogată de Directiva 93/41/CEE (JO L 214, 24.8.1993, p. 40).

[22] JO L 187, 9.6.1975, p. 23.

[23] JO L 55, 11.3.1995, p. 7, regulament astfel cum a fost modificat prin Regulamentul (CE) nr. 1146/98 (JO L 159, 3.6.1998, p. 31).

--------------------------------------------------

20011106

ANEXA I

STANDARDE ȘI PROTOCOALE ANALITICE, FARMACOTOXICOLOGICE ȘI CLINICE PENTRU TESTAREA MEDICAMENTELOR

INTRODUCERE

Datele și documentele care însoțesc o cerere de autorizație de introducere pe piață în conformitate cu articolul 8 și articolul 10 alineatul (1) se prezintă în patru părți, în conformitate cu cerințele stabilite în prezenta anexă și având în vedere orientările publicate de Comisie în Normele de reglementare a medicamentelor în Comunitatea Europeană, volumul II: Instrucțiuni pentru solicitanții de autorizații de introducere pe piață a medicamentelor de uz uman în statele membre ale Comunității Europene.

La întocmirea dosarului pentru cererea de acordare a autorizației de introducere pe piață, solicitanții țin seama de orientările comunitare referitoare la calitatea, siguranța și eficacitatea medicamentelor, publicate de Comisie în Normele de reglementare a medicamentelor în Comunitatea Europeană, volumul III și completările la acesta: Orientări privind calitatea, siguranța și eficacitatea medicamentelor de uz uman.

Toate informațiile care sunt relevante pentru evaluarea medicamentului în cauză se includ în cerere, fie că sunt favorabile sau nu produsului. În special, se prezintă toate datele relevante cu privire la orice test sau studiu farmacotoxicologic sau clinic incomplet sau abandonat referitor la medicament. De asemenea, se prezintă autorităților competente orice modificare a datelor din dosar, orice informație nouă care nu este cuprinsă în cererea inițială și toate rapoartele de farmacovigilență, în vederea monitorizării evaluării raportului risc/beneficii după acordarea autorizației de introducere pe piață.

Principalele secțiuni ale prezentei anexe prezintă condițiile pentru toate categoriile de medicamente; la acestea se adaugă secțiuni care prevăd condiții speciale suplimentare pentru produsele radiofarmaceutice și pentru medicamentele biologice, cum ar fi medicamentele imunologice pe bază de sânge sau plasmă umană. Condițiile speciale suplimentare pentru medicamentele biologice sunt valabile, de asemenea, și pentru medicamentele obținute prin procedeele menționate în partea A și în partea B prima liniuță din anexa la Regulamentul (CEE) nr. 2309/93.

Statele membre asigură, de asemenea, efectuarea tuturor testărilor pe animale în conformitate cu Directiva 86/609/CEE a Consiliului din 24 noiembrie 1986 privind apropierea actelor cu putere de lege și a actelor administrative ale statelor membre referitoare la protecția animalelor utilizate în scopuri experimentale și în alte scopuri științifice [1].

REZUMATUL DOSARULUI

A. Date administrative

Medicamentul care constituie obiectul cererii este identificat după denumirea acestuia și denumirea substanței (substanțelor) active, împreună cu forma farmaceutică, modul de administrare, concentrația și prezentarea finală, inclusiv ambalajul.

Se indică numele și adresa solicitantului, împreună cu numele și adresele producătorilor și ale sediilor implicate în diferitele etape de fabricație [inclusiv cele ale fabricantului produsului finit și ale fabricantului (fabricanților) substanței (substanțelor) active] și, după caz, numele și adresa importatorului.

Solicitantul specifică numărul de volume ale documentației prezentate în sprijinul cererii și indică, după caz, numărul și tipul de mostre prezentate.

La datele administrative se anexează copii ale autorizației de fabricație, astfel cum este definită la articolul 40, împreună cu o listă a țărilor în care s-a acordat autorizația, copii ale tuturor rezumatelor caracteristicilor produsului, în conformitate cu articolul 11, astfel cum sunt aprobate de statele membre, precum și o listă a țărilor în care s-au depus cereri.

B. Rezumatul caracteristicilor produsului

Solicitantul propune un rezumat al caracteristicilor produsului, în conformitate cu articolul 11.

De asemenea, solicitantul prezintă mostre sau machete de ambalaje, etichete și prospecte pentru medicamentul în cauză.

C. Rapoartele experților

În conformitate cu articolul 12 alineatul (2), trebuie să se furnizeze rapoartele ale experților privind documentația chimică, farmaceutică și biologică, documentația farmacotoxicologică și, respectiv, documentația clinică.

Raportul expertului trebuie să conțină o evaluare critică a calității medicamentului și a studiilor efectuate pe animale și oameni și să prezinte toate datele relevante pentru evaluare. Raportul trebuie să fie redactat într-un mod care să permită cititorului o bună înțelegere a proprietăților, a calității, a specificațiilor și a metodelor de control propuse, a siguranței, a eficacității, a avantajelor și a dezavantajelor medicamentului.

Toate datele importante se prezintă pe scurt într-un apendice la raportul expertului, care va include, ori de câte ori este posibil, tabele sau grafice. Raportul expertului și rezumatele fac trimiteri precise la informațiile cuprinse în documentația principală.

Fiecare raport este redactat de către o persoană având calificarea și experiența necesare. Specialistul semnează și datează raportul și anexează la acesta o scurtă descriere a studiilor, a formării și a experienței sale profesionale. Trebuie indicată, de asemenea, relația profesională a expertului cu solicitantul.

PARTEA 2

TESTAREA CHIMICĂ, FARMACEUTICĂ ȘI BIOLOGICĂ A MEDICAMENTELOR

Toate metodele de testare corespund stadiului de progres științific din momentul respectiv și sunt metode validate; se prezintă rezultatele studiilor de validare.

Descrierea metodei (metodelor) de testare trebuie să fie detaliată și suficient de precisă astfel încât să fie posibilă reproducerea acestora în cadrul testelor de control efectuate la solicitarea autorității competente; se descriu suficient de detaliat toate aparatele sau echipamentele speciale care pot fi utilizate și, anexându-se, după caz, și o schemă a acestora. Se adaugă formulele reactivilor de laborator, în cazul în care este necesar, pentru fiecare metodă de fabricație. Pentru metodele de testare incluse în Farmacopeea europeană sau în farmacopeea unui stat membru, descrierea menționată se poate înlocui printr-o trimitere detaliată la farmacopeea în cauză.

A. Datele calitative și cantitative ale componenților

Datele și documentele care trebuie să însoțească cererile de autorizație de introducere pe piață, în conformitate cu articolul 8 alineatul (3) litera (c), trebuie să conțină următoarele:

1. Date calitative

1.1. Prin "datele calitative" ale tuturor componenților medicamentului se înțelege denumirea sau descrierea următoarelor:

- substanța (substanțele) activă (active);

- componentul (componenții) excipienților, indiferent de natura lor sau de cantitatea utilizată, inclusiv coloranți, conservanți, adjuvanți, stabilizatori, agenți de îngroșare, emulsifianți, substanțe corectoare de gust și aromatizante etc.;

- componenții învelișului exterior al medicamentelor - capsule, capsule de gelatină, capsule rectale etc., destinate ingerării sau administrării pacientului pe altă cale.

La aceste date se adaugă orice alte date relevante referitoare la recipient și, după caz, la modul de închidere, împreună cu datele privind dispozitivele cu ajutorul cărora se va utiliza sau se va administra medicamentul și care se va livra împreună cu acesta.

1.2. În cazul unei truse de produse radiofarmaceutice, care urmează să fie marcat radioactiv după furnizarea de către producător, substanța activă este considerată ca fiind parte a formulării prevăzută să poarte sau să fixeze radionuclidul. Se prezintă date cu privire la originea radionuclidului. De asemenea, se precizează orice component esențial pentru marcarea radioactivă.

Într-un generator, se consideră substanțe active atât radionuclidul părinte, cât și radionuclidul de filiație.

2. Prin "terminologia uzuală" care trebuie utilizată la descrierea componenților medicamentelor, trebuie să se înțeleagă, fără a aduce atingere aplicării celorlalte dispoziții ale articolului 8 alineatul (3) litera (c):

- pentru substanțele care apar în Farmacopeea europeană sau, în caz contrar, în farmacopeea națională a unuia din statele membre, titlul principal al monografiei în cauză, cu trimitere la farmacopeea respectivă;

- pentru alte substanțe, denumirea internațională nebrevetată recomandată de Organizația Mondială a Sănătății, la care se poate adăuga altă denumire nebrevetată sau, în lipsa acestora, denumirea științifică exactă; substanțele care nu au o denumire internațională nebrevetată sau o denumire științifică exactă se descriu prin prezentarea modului de preparare a acestora și a materiilor prime din care sunt preparate, la care se adaugă, după caz, orice alte detalii relevante;

- pentru coloranți, identificarea prin codul "E" stabilit pentru aceștia în Directiva 78/25/CEE a Consiliului din 12 decembrie 1977 privind apropierea legislațiilor statelor membre în domeniul materiilor colorante care pot fi adăugate în produsele medicamentoase [2].

3. Date cantitative

3.1. Pentru a furniza "datele cantitative" ale substanțelor active din medicamente, este necesar, în funcție de forma farmaceutică în cauză, să se precizeze, pentru fiecare substanță activă, masa sau numărul de unități de activitate biologică, fie pe unitate dozată, fie pe unitate de masă sau volum.

Unitățile de activitate biologică se utilizează pentru substanțele care nu pot fi definite chimic. În cazul în care există o unitate internațională de activitate biologică, definită de Organizația Mondială a Sănătății, se utilizează această unitate. În cazul în care nu a fost definită nicio unitate internațională, unitățile de activitate biologică se exprimă într-un mod care să furnizeze informații precise privind activitatea substanței.

Ori de câte ori este posibil, se indică activitatea biologică pe unități de masă.

La informațiile menționate se adaugă:

- pentru preparatele injectabile, masa sau unitățile de activitate biologică pentru fiecare substanță activă din fiecare recipient unitar, luând în considerarea volumul utilizabil al produsului, după reconstituire, unde este cazul;

- pentru medicamentele care urmează să fie administrate sub formă de picături, masa sau unitățile de activitate biologică pentru fiecare substanță activă conținută în numărul de picături ce corespund la 1 ml sau 1 g de preparat;

- pentru siropuri, emulsii, preparate granulate și alte forme farmaceutice care trebuie administrate în cantități măsurate, masa sau unitățile de activitate biologică pentru fiecare substanță activă pe cantitatea măsurată.

3.2. Substanțele active prezente sub formă de compuși sau derivați sunt indicate cantitativ cu ajutorul masei totale a acestora și, în cazul în care este necesar sau relevant, cu ajutorul masei entității sau a entităților active ale moleculei.

3.3. Pentru medicamentele care conțin o substanță activă care face pentru prima dată obiectul unei cereri pentru obținerea autorizației de introducere pe piață într-un stat membru, datele cantitative cu privire la o substanță activă care este o sare sau un hidrat se exprimă întotdeauna prin masa entității sau a entităților active din moleculă. Compoziția cantitativă a tuturor medicamentelor autorizate ulterior în statele membre se va declara în același mod pentru aceeași substanță activă.

3.4. Pentru alergeni, datele cantitative se exprimă în unități de activitate biologică, cu excepția alergenilor definiți, la care concentrația se poate exprima prin masă/unitatea de volum.

3.5. Cerința de a exprima conținutul substanțelor active în prin masa entităților active, astfel cum se precizează la punctul 3.3 de mai sus, poate sa nu fie aplicată în cazul produselor radiofarmaceutice. Pentru radionuclizi, radioactivitatea se exprimă în becquereli la o anume dată și, în cazul în care este necesar, la o anumită ora, cu referire la fusul orar. Se indică, de asemenea, tipul de radiație.

4. Dezvoltarea farmaceutică

4.1. Se recomandă prezentarea unei explicații cu privire la alegerea compoziției, a componenților și a recipientului, precum și cu privire la funcția excipienților din produsul finit. Explicația respectivă trebuie susținută cu date științifice referitoare la dezvoltarea farmaceutică. Ar trebui să se declare și să se justifice supradozarea în timpul fabricației.

4.2. În cazul produselor radiofarmaceutice, această explicație ar trebui să includă date referitoare la puritatea chimică/radiochimică și la relația acesteia cu biodistribuția.

B. Descrierea metodei de fabricație

1. Descrierea metodei de fabricație care se anexează la cererea pentru obținerea autorizației de introducere pe piață, în conformitate cu articolul 8 alineatul (3) litera (d), se redactează astfel încât să prezinte o imagine corespunzătoare cu privire la natura operațiilor utilizate.

În acest sens, descrierea cuprinde cel puțin următoarele:

- menționarea diferitelor etape de fabricație, astfel încât să se poată aprecia dacă procesele utilizate la fabricarea formei farmaceutice respective ar fi putut să determine o modificare adversă a componenților;

- în cazul fabricației continue, toate datele referitoare la măsurile de precauție care trebuie luate pentru asigurarea omogenității produsului finit;

- rețeta de fabricare concretă, cu datele cantitative ale tuturor substanțelor utilizate, cantitățile de excipienți fiind indicate , cu toate acestea, prin valori aproximative, în măsura în care sunt necesare pentru forma farmaceutică respectivă; se menționează orice substanță care ar putea să dispară în timpul fabricației; se indică și se justifică orice supradozare;

- precizarea etapelor de fabricație în care se prelevă probe pentru controalele interfazice, în cazul în care alte date din documentația care susțin cererea indică necesitatea efectuării acestor teste pentru controlul calității produsului finit;

- studiile experimentale de validare a procesului de fabricație, în cazul în care nu se utilizează o metodă standard de fabricație sau în cazul în care metoda de fabricație este are implicații critice pentru produs;

- în cazul medicamentelor sterile, datele cu privire la procesele de sterilizare și/sau procedeele aseptice utilizate.

2. În cazul truselor de produse radiofarmaceutice, descrierea metodei de fabricație include, de asemenea, date cu privire la fabricarea trusei și la prelucrarea finală recomandată pentru fabricarea medicamentului radioactiv.

Pentru radionuclizi se prezintă reacțiile nucleare implicate.

C. Controlul materiilor prime

1. În sensul prezentei secțiuni, prin "materii prime" se înțeleg toți componenții unui medicament și, după caz, ai recipientului acestuia, menționat anterior la secțiunea A punctul 1

În cazul:

- unei substanțe active, care nu este descrisă în Farmacopeea europeană sau în farmacopeea unui stat membru sau

- al unei substanțe active descrise în Farmacopeea europeană sau în farmacopeea unui stat membru, atunci când se prepară printr-o metodă care poate lăsa impurități care nu sunt menționate în monografia din farmacopeile menționate anterior și pentru care monografia este improprie pentru un control adecvat al calității,

care se obține de către o persoană diferită de solicitant, acesta din urmă poate dispune ca producătorul substanței active să prezinte direct autorităților competente descrierea detaliată a metodei de fabricație, a controlului calității în timpul fabricației și a validării procedeului. În acest caz, producătorul trebuie să pună, cu toate acestea, la dispoziția solicitantului toate datele care ar putea să-i fie necesare acestuia din urmă pentru a-și asuma responsabilitatea pentru medicamentul în cauză. Producătorul trebuie să confirme, în scris, solicitantului că va asigura conformitatea constantă a seriilor de fabricație și că nu va modifica procesul de fabricație sau specificațiile tehnice fără informarea solicitantului. Documentele și datele care susțin cererea pentru aceste modificări se prezintă autorităților competente.

Datele și documentele care însoțesc cererea de autorizație de introducere pe piață, în conformitate cu articolul 8 alineatul (3) literele (h) și (i) și cu articolul 10 alineatul (1), conțin rezultatele testelor, inclusiv analiza seriilor în special pentru substanțele active, privind controlul calității tuturor componenților utilizați. Prezentarea acestora se efectuează în conformitate cu dispozițiile prezentate în continuare.

1.1. Materiile prime prezentate în farmacopei

Monografiile Farmacopeii europene se aplică tuturor substanțelor care sunt prezentate în aceasta.

În privința altor substanțe, fiecare stat membru poate solicita consultarea propriei farmacopei naționale pentru produsele fabricate pe teritoriul său.

Componenții care îndeplinesc cerințele Farmacopeii europene sau ale farmacopeii unuia dintre statele membre se pot considera ca fiind în conformi cu dispozițiile articolului 8 alineatul (3) litera (h). În acest caz, descrierea metodelor de analiză se poate înlocui cu o trimitere detaliată la farmacopeea în cauză.

Cu toate acestea, în cazul în care o materie primă din Farmacopeea europeană sau din farmacopeea unui stat membru a fost preparată printr-o metodă care ar putea să lase impurități care nu sunt controlate în monografia farmacopeii, trebuie declarate impuritățile respective și limitele maxime admise ale acestora și trebuie descrisă o metodă corespunzătoare de testare.

Coloranții trebuie, în toate cazurile, să îndeplinească cerințele Directivei 78/25/CEE.

Testele de rutină efectuate pentru fiecare lot de materii prime trebuie să fie conforme cu cele declarate în cererea de autorizație de introducere pe piață. În cazul în care se utilizează alte teste decât cele menționate în farmacopee, trebuie furnizate dovezile îndeplinirii condițiilor de calitate din farmacopee de către materiile prime respective.

În cazurile în care o specificație dintr-o monografie din Farmacopeea europeană sau din farmacopeea națională a unui stat membru ar putea să fie insuficientă pentru asigurarea calității substanței, autoritățile competente pot solicita specificații mai adecvate de la titularul autorizației de introducere pe piață.

Autoritățile competente informează autoritățile responsabile de farmacopeea în cauză. Titularul autorizației de introducere pe piață furnizează autorităților date privind aspectele care au fost considerate ca fiind nesatisfăcătoare și specificațiile suplimentare aplicate.

În cazurile în care o materie primă nu este descrisă nici în Farmacopeea europeană, nici în farmacopeea unui stat membru, se poate accepta și conformitatea cu o monografie din farmacopeea unei țări terțe; în aceste cazuri, solicitantul prezintă o copie a monografiei, la care adaugă, în cazul în care este necesar, validarea metodelor de testare conținute în monografie și, după caz, o traducere.

1.2. Materiile prime care nu sunt prezentate într-o farmacopee

Componenții care nu sunt prezentați în nici o farmacopee se descriu sub forma unei monografii care trebuie să conțină următoarele rubrici:

(a) denumirea substanței, în conformitate cu cerințele secțiunii A punctul 2, la care se adaugă orice alte sinonime comerciale sau științifice;

(b) definiția substanței, astfel cum este stabilită în Farmacopeea europeană, care se însoțește de orice documente explicative necesare, în special, după caz, cele referitoare la structura moleculară; la aceasta trebuie să se adauge o descriere corespunzătoare a metodei de sinteză. În cazul în care substanțele pot fi descrise numai prin metoda de fabricație, se recomandă ca descrierea să fie suficient de detaliată pentru a caracteriza o substanță cu compoziție și efecte constante;

(c) metodele de identificare, care se pot descrie sub forma procedeelor tehnice complete utilizate pentru producerea substanței și sub forma metodelor de testare care trebuie efectuate periodic;

(d) testele pentru determinarea purității, care se descriu în relație cu totalitatea impurităților previzibile, în special cele care pot avea un efect dăunător și, în cazul în care este necesar, cele care, având în vedere combinația de substanțe la care se referă cererea, ar putea să influențeze negativ stabilitatea medicamentului sau să denatureze rezultatele analizelor;

(e) în ceea ce privește substanțele complexe de origine vegetală sau animală/umană, trebuie să de facă o distincție între cazurile în care efectele farmacologice multiple necesită controlul chimic, fizic sau biologic al componenților principali și cazurile în care substanțele conțin una sau mai multe grupe de principii cu activitate similară, caz în care poate fi acceptată o metodă generale de analiză;

(f) în cazul în care se utilizează materii prime de origine animală/umană, trebuie să se descrie măsurile necesare pentru a asigura necontaminarea acestora cu agenți patogeni potențiali;

(g) pentru radionuclizi, se prezintă natura radionuclidului, identitatea izotopului, impuritățile posibile, substanța de antrenare, utilizarea și activitatea specifică;

(h) toate precauțiile care ar putea să fie necesare în timpul depozitării materiei prime și, după caz, durata maximă de depozitare înaintea repetării testului.

1.3. Caracteristicile fizico-chimice care pot influența biodisponibilitatea

În cazul în care biodisponibilitatea medicamentului depinde de acestea, se furnizează următoarele informații referitoare la substanțele active, fie că sunt sau nu cuprinse în farmacopei, ca parte a descrierii generale a substanțelor active:

- forma cristalină și coeficienții de solubilitate;

- dimensiunea particulelor, după caz, după pulverizare;

- starea de solvatare;

- coeficientul de repartiție ulei/apă [3].

Primele trei liniuțe nu se aplică substanțelor utilizate numai în soluție.

2. În cazul medicamentelor biologice, cum ar fi medicamentele imunologice și medicamentele derivate pe bază de sânge sau plasmă umană, se aplică dispozițiile prezentului alineat.

În sensul prezentului alineat, prin materii prime se înțelege orice substanță utilizată la fabricarea medicamentului; acestea includ componenții medicamentului și, după caz, ai recipientului acestuia, astfel cum sunt menționate la alineatul A punctul 1 anterior, precum și materiile sursă, cum ar fi microorganismele, țesuturile de origine vegetală sau animală, celulele sau fluidele (inclusiv sângele) de origine umană sau animală și construcțiile celulare obținute prin biotehnologie. Se face o descriere a originii și a istoricului materiilor prime și se documentează.

Descrierea materiei prime include strategia de fabricație, metodele de purificare/inactivare cu validarea acestora și metodele de control interfazic prevăzute pentru asigurarea calității, a siguranței și a conformității constante a seriilor de produse finite.

2.1. Atunci când se utilizează bănci de celule, trebuie să se ateste menținerea caracteristicilor cel